lunes, 24 de mayo de 2010

¿ADN basura? Nuevamente sin función

Cuando se inició el proyecto del genoma humano la mayoría de los científicos estimaban que el número total de genes que encontrarían sería de al menos unos cien mil; sin embargo, conforme avanzaban se hizo evidente que el número era mucho menor (la mayoría de los estimados actuales están alrededor de 22 mil) y que la mayor porción del genoma, alrededor del 98%, no contiene genes. Algunos llamaron a esta parte del genoma ADN basura, sugiriendo que carece de función; y desde entonces, la discusión sobre la función e implicaciones evolutivas de esta parte del genoma, ha sido una de las mayores impulsoras del conocimiento.

El mal llamado dogma central de la biología molecular, establece que la información que se encuentra en el ADN debe ser transcrita a una molécula de ARN y luego traducida a una proteína. Sin embargo, la última década ha revolucionado nuestra visión sobre las funciones del ARN; la vieja clasificación (mensajeros, ribosomales y de transferencia), se ha visto completamente sobrepasada ante la multitud de funciones que desempeñan las moléculas de ARN en las células.

Cuando algunos experimentos indicaron que una proporción importante de las moléculas de ARN en las células provenían del denominado ADN basura, esto se interpretó como evidencia de que cumplían alguna función, y llevó a proponer que esto explicaba la paradoja entre complejidad y numero de genes (mira esta entrada para saber más). Sin embargo, se sabe que los métodos experimentales usados (microarreglos) no dan resultados muy consistentes. Recientemente, se desarrolló la tecnología del RNA-Seq, que permite estudiar y cuantificar el ARN de manera mucho más fina y menos propensa al error, lo que permitió a un grupo de investigadores, revaluar los resultados obtenidos anteriormente, y concluir que la gran mayoría de las moléculas de ARN en las células provienen de genes o de regiones asociadas.


Aquí se muestra como las moléculas de ARN se encuentran únicamente en las regiones que corresponden a genes, indicados como bloques en la parte inferior.

Cuando uno compara resultados obtenidos con diferentes métodos, es necesario determinar la confiabilidad de cada uno; así que los científicos compararon primero los perfiles generados con microarreglos y RNA-Seq, y confirmaron que el primero produce un elevado número de falsos positivos, es decir que indica erróneamente que secuencias del genoma están siendo transcritas, mientras que los datos de RNA-Seq son bastante confiables.


Aquí se ve como los microarreglos tienen una menor precisión (izquierda) que el RNA-Seq

¿Y qué muestran estos datos? Básicamente que el 98% de las moléculas de ARN en las células provienen del 2% del genoma conformado por los genes; mientras que la mayoría de las que no pertenecen a genes, se encuentran asociadas a éstos, y tienen algún efecto en la transcripción de los mismos. En total, sólo el 0.8% de las observaciones no pueden explicarse a partir de los genes conocidos, y podrían deberse a: genes no identificados anteriormente, secuencias funcionales de otros tipos o error experimental.

Es importante recalcar que estos resultados no demuestran que el 98% del genoma carezca de función, simplemente descartan que su función, de haberla, requiera que sean transcritas. Desde una perspectiva más general, el entendimiento que tenemos sobre como funciona un genoma está sufriendo modificaciones importantes, pareciera que descubrir los genes fue la parte fácil, y ahora es necesario integrar muchísimos elementos funcionales como los que busca el proyecto ENCODE. Además, la importancia de las modificaciones epigenéticas es cada vez más evidente; y por si fuera poco, el nacimiento del estudio de los genomas como moléculas tridimensionales, añade un nuevo nivel de complejidad, pero nos acerca a una comprensión más realista de lo que ocurre en la célula.

Referencias:
  • Robinson."Dark Matter Transcripts: Sound and Fury, Signifying Nothing?" (2010). PLoS Biology 8(5): e1000370. doi:10.1371/journal.pbio.1000370.
  • van Bakel H et al."Most Dark Matter Transcripts Are Associated With Known Genes" (2010). PLoS Biol 8(5): e1000371. doi:10.1371/journal.pbio.1000371.

2 comentarios:

Anónimo dijo...

Wow, un excelente ensayo :)
Gracias por explicárnoslo tan bonito.

midi dijo...

Gracias!

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