¿Un nuevo código?

Una de las paradojas que más han interesado a los biólogos en tiempos recientes, es la enorme diferencia en complejidad entre los seres vivos, a la luz de la poca variación relativa en el número de genes que porta un organismo. A finales de los setenta se descubrió el splicing alternativo que explica, al menos parcialmente, esta discrepancia; sin embargo, no ha sido posible identificar con claridad las reglas de este proceso.

Uno de los descubrimientos más sorpresivos en la historia de la biología, fue que la mayoría de los genes en los eucariotes se encuentran organizados en exones e intrones; los primeros son las partes de la cadena de ADN que llevan la información necesaria para la síntesis de una proteína, y los segundos son secuencias que no son relevantes para la misma y deben ser removidas del ARNm mediante un proceso denominado splicing. El hecho de que los genes se encuentren interrumpidos por exones parece poco intuitivo, pues reduce la eficiencia con la que se produce una proteína; sin embargo, los investigadores observaron que algunos genes producían varios ARNm diferentes, lo que llevó finalmente a la demostración de que exones en un gen podrían combinarse de maneras diferentes produciendo proteínas diferentes.

Esquema del splicing alternativo que muestra como diferentes exones (bloques de colores) en un pre-ARNm pueden combinarse para dar lugar a proteínas y funciones diferentes. Modificado de Wikipedia.

Durante los últimos 30 años los biólogos moleculares han identificado muchos de los elementos que participan en la regulación del splicing alternativo, es decir que influyen en la decisión de si un exón debe o no ser incluido en un ARNm. Además, se ha establecido que los ARNm alternativos de un gen en particular no se distribuyen aleatoriamente, sino que variantes particulares se encuentran con más frecuencia en ciertos tejidos y etapas del desarrollo. A pesar de todo, los elementos identificados a la fecha no son suficientes predecir el destino de un exón en particular en un contexto específico.

Usando 3,665 exones para los cuales se conoce su perfil de splicing alternativo en 27 tejidos diferentes, y una colección de varios miles de posibles determinantes de estos perfiles, un grupo de científicos desarrolló un algoritmo que busca el subconjunto, de los posibles determinantes, que optimiza la predicción del destino de los exones. Para evaluar la calidad de la predicción, el algoritmo utiliza una medida de la teoría de la información denominada calidad del código, y el resultado final fue un subconjunto, de unos 200 elementos, que constituye un código con alto poder predictivo sobre si un exón será incluido o descartado, con mayor frecuencia, en un tejido particular. La herramienta de predicción fue bautizada WASP y es accesible por Internet.

El código recapitula algunos de los mecanismos conocidos del splicing alternativo, pero también muestra algunas discrepancias e identifica una serie de elementos previamente ignorados. En particular se descubrieron elementos que se encuentran físicamente mucho más lejos que aquéllos previamente descritos y se detectó la importancia de los exones que modifican la estructura del ARNm. Los científicos procedieron a verificar el código, y los elementos descubiertos, mutando sistemáticamente un exón conocido y comparando sus predicciones con los valores observados. Aunque esta verificación experimental es consistente con la mayoría de las predicciones, es necesaria una evaluación más amplia para llegar a conclusiones definitivas, en particular en los puntos de discrepancia entre el código y experimentos previos.

Ya para finalizar, y regresando a la pregunta del título, el código desarrollado no tiene las mismas implicaciones que el código genético: el primero es prácticamente universal, mientras que este fue desarrollado con datos de ratones y su aplicabilidad a otros organismos todavía no puede afirmarse; por otro lado, el código genético nos dice con exactitud que proteína será sintetizada a partir de una secuencia de ADN, mientras que el código de este trabajo nos da una probabilidad. Esto último, es en parte el reflejo de un enfoque, que ha ganado popularidad en los últimos años, que intenta estudiar la gran complejidad de los sistemas biológicos mediante un enfoque probabilístico; sin embargo, la validez de este enfoque todavía es fuertemente discutida en el mundo científico, y es tema para otro día.

Referencias:

• Barash et al. "Deciphering the splicing code" (2010). Nature Vol.465 pp. 53–59.