Corazones cambiantes y cerebros estables

Además de genes, uno de los tipos de elementos funcionales que tienen los genomas son los enhancers, secuencias de ADN que producen un aumento en la expresión de genes cercanos. La estrategia básica para su detección consiste en comparar de genomas de especies diversas y buscar secuencias compartidas; la suposición subyacente es que si una secuencia ha sido conservada por la evolución debe tener alguna función. De esta forma se han encontrado muchos enhancers importantes para el desarrollo, en especial del cerebro ya que una buena parte se encuentran en todos los vertebrados. Sin embargo, para otros tejidos, en especial el corazón, este enfoque no ha resultado de mucha utilidad.

Una estrategia alternativa para identificar secuencias funcionales es ChIP-Seq (Inmunoprecipitación de cromatina acoplada a secuenciación masiva), que consiste en obtener fragmentos de ADN asociados a alguna proteína, y luego elucidar su secuencia de nucleótidos. Las secuencias recuperadas, son comparadas contra el genoma del organismo en cuestión, y aquéllas que sean estadísticamente significativas son candidatas para tener una función relacionada con la proteína usada. La ventaja principal de este método es que se realiza in vivo, ya que los fragmentos de ADN secuenciados se asociaron en un organismo viviente y por lo tanto tienen mayor probabilidad de ser realmente funcionales.

Los científicos usaron p300, una proteína que pertenece a la familia de acetiltransferasas de histonas. Se ha demostrado que p300 se une a enhancers en muchos tejidos y actúa modificando la conformación de la cromatina (el empaquetamiento en el que suele encontrarse el ADN), lo que expone la doble hélice a otras proteínas y permite su asociación con la maquinaria de transcripción, y promoviendo la expresión de genes cercanos.

Estructura tridimensional de p300. Protein Data Bank.

Usando ChIP-Seq en ratones al día 11.5 de desarrollo embrionario, se identificaron 3,597 regiones en el genoma del ratón que se asocian con p300 y son posibles enhancers activos en el desarrollo del tejido cardiaco; de estos, se eligieron 130 candidatos para una validación independiente, que fue aprobada por el 75% de los mismos, confirmando que la gran mayoría de las regiones detectadas son realmente funcionales.

Una vez teniendo esta lista de enhancers, los científicos se preguntaron por qué la mayoría de estas no han sido detectadas mediante la comparación de genomas; se evaluó la conservación de enhancers específicos para el desarrollo del corazón y el cerebro. Se encontró que el 65% de los enhancers del corazón se encuentran sólo en los mamíferos placentarios, mientras que el 56% de los segundos se encuentran tanto en mamíferos como en aves. En años, esto significa que los enhancers del cerebro tienen una antigüedad de unos 310 millones de años, mientras que los del corazón son bastante más jóvenes con sólo unos 105 millones de años.

Desde el punto de vista práctico, este trabajo es la primera detección sistemática de enhancers importantes para el desarrollo del corazón, y sin duda ayudará a comprender diversas enfermedades cardiacas. Pero lo verdaderamente interesante, es que el estudio muestra claramente que diferentes tejidos, imponen diferentes niveles de restricciones evolutivas; dado que el corazón es un órgano esencial, se esperaría que estuviera más restringido de lo que indican los datos; por otro lado el cerebro, que es normalmente visto como el producto de la adaptación, parece evolucionar mucho más lentamente. Es pronto para obtener conclusiones definitivas, estudios en más tejidos son necesarios y probablemente los patrones observados en enhancers no serán extrapolados a otros elementos del genoma, pero sin dudad será un tema interesante en el futuro próximo.

Referencias:

• Blow et al. "ChIP-Seq identification of weakly conserved heart enhancers" (2010). Nature Genetics Vol. 42, No. 9, pp. 806-810.
• Hardison. "Variable evolutionary signatures at the heart of enhancers"  (2010). Nature Genetics Vol 42., No. 9, pp. 734-735.